【梅河口由来】因处于梅河（满语梅黑河）汇入辉发河河口处而得名。
境内先后发现10余处原始社会晚期居住址、7处石棚墓群以及40余处历代古遗址，均采集到大量遗物。商、西周、春秋为肃慎部、战国为秽发部、秦为辽东郡。
汉元封二年(前109年 )至建昭二年（前37年，梅河口均受治于玄菟郡和高句丽。总章元年(668年)，高句丽灭亡，梅河口属唐安东都护府。圣历元年（698年），归渤海国长岭府辖处“长岭营州道”。
北宋政和五年(1115年)，梅河口属咸平路（开原）遥领。
蒙古太宗(窝阔台)五年（1233年），梅河口属咸平府南境。
明万历三十九年(1611年)， 努尔哈赤灭辉发部 ，梅河口归属建州女真努尔哈赤部。
清康熙十六年(1677年)，颁发上谕 ，设置鲜围场 。梅河口为封禁之地。清光绪四年(1878年)始开禁。光绪五年设置围场总督衙门 (治所海龙城)，添设海龙通判，光绪六年七月设海龙抚民厅，隶属奉天府。光绪二十八年七月，海龙厅升为海龙府，添设东平(今东丰县)、西丰县、西安(今辽源市、东辽县)、柳河县，均为海龙府管辖，隶属盛京将军。
民国元年(1912)，中华民国成立后沿用府治。民国二年一月，海龙府改为海龙县，治所海龙镇，隶属于奉天省东边道。民国十二年，奉省令改为区村制，梅河口为五区。“九一八 ”事变，日本侵略军占领东北，海龙为沦陷区，设日伪海龙县公署，隶属于奉天省。
民国二十六年(1937年)一月，梅河口村改为梅河口街。民国三十年(1941年)七月，梅河口划归四平省。
1945年11月，成立海龙县民主政府，治所海龙镇，隶属于辽北省。
1946年5月，东北行政委员会决定，海龙县划归辽宁省，为直属县。24日，国民党军队占领海龙，成立国民党海龙县政府，隶属国民党辽北省政府。海龙县民主政府实行战略转移，开展游击斗争。
1947年5月末，东北民主联军(3纵8师)李红光支队收复海龙镇。6月，海龙县全境解放，海龙县民主政府重返海龙镇，属辽宁省第四行政专员公署。
1948年2月，中共辽宁省委决定撤销四地委，海龙县归省直属。7月，东北行政委员会决定将海龙县划归辽北省第三地委(驻西安，即今辽源市)管辖。
1949年4月，中共中央东北局、东北行政委员会决定，撤销辽北省，海龙县划归辽东省直属。5月，中共辽东省委、省政府决定，海龙县划归通化地区专员公署管辖。8月，梅河口区改为梅河口镇。海龙县共有2镇10区。直至新中国成立。
1954年8月，辽东省撤销，海龙县划归吉林省，仍由通化地区专员公署管辖。
1955年5月，将县人民政府改称海龙县人民委员会。
1956年10月，海龙县人民委员会治所由海龙镇迁往梅河口镇。
1958年9月，实行政社合一的人民公社体制，全县成立11个人民公社，197个管理区。
1968年7月，成立海龙县革命委员会，代行县人民委员会职能。
1980年9月，县革委会改为县人民政府。
1983年9月，废除政社合一的人民公社体制，成立乡镇人民政府，建立村民委员会。
1985年2月，国务院批准撤销海龙县，设立梅河口市(地级)。以原海龙县行政区域划为海龙区、梅河区的行政区域 。将原通化地区所属的柳河县、辉南县划归梅河口市管辖。
1986年1月，经国务院批准，梅河口市改为县级市，仍辖原海龙县行政区域，由通化市代管。同时 ，海龙区 、梅河区撤销 ，辉南县、柳河县划归通化市管辖。
1988年8月，省政府批准建立梅河口贸易区后，7个二级站下放梅河口市管理。
2002年2月，省政府批准将梅河口贸易区更名为梅河口经济贸易开发区，列入省级开发区管理序列。
2013年11月，梅河口正式成为吉林省直管县试点城市，被赋予地级市经济和社会管理权限。
2013年12月25日，湾龙、庆岭由乡改为镇，全市辖14个镇，四个乡和小杨满族朝鲜族乡，5个街道办事处。